一、共晶温度

几种物质组成的混合溶液，在冻结过程中，开始时某些组分结晶析出， 使剩下的溶液浓度发生变化。当达到某一温度或温度区域时，其液态和所形成的固态中的组分*相同，这时的溶液称为共晶溶液，这时的温度或温度区间称为该溶液的共晶点或共晶区，也称为*固化温度，它是产品在冷却过程中从液态结束转向固态的最高温度。共晶温度为冻干过程中预冻应达到的最高温度，一般预冻过程应低于其共晶温度10-20℃。

二、共溶温度

固态混合溶液在升温融化过程中，当达到某一温度时，固体中开始出现液态此温度称为溶液的共溶点，或称开始溶化温度。它是产品升温过程中从固态开始出现液态的温度。在一次干燥中物料冻结层温度一定要低于共溶点。

共晶点的测定有电阻测定法、热差分析测定、低温显微镜直接观察、数字公式计算测定。 溶液冻结过程中，由于离子的漂移率随温度的下降而逐步降低，电阻增大，只要有液体存在，电流就可流动，一旦全部冻结，带电离子不能移动，电阻会忽然增大，根据这个原理，测出溶液的共晶点。

三、塌陷温度

冻干时物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结构。此结构与温度有关。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降低。当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干物料的崩溃温度或塌陷温度。

四、玻璃化转变温度

当温度降低时，液态转变为固态，有两种不同状态-晶态和非晶态。在非晶态固体材料中，原子、离子或分子的排列是无规则的。因为人们已习惯将融化物质在冷却过程中不发生结晶的无机物质称为玻璃，所以后来逐见地将其他非晶态均称为玻璃态。由于在药品冻干中要求更加严格，希望药品在冻干过程中处于玻璃化温度以下。但这里玻璃化转变温度不是指*的玻璃化，因为*的玻璃化是指整个样品都形成了玻璃态，实现*玻璃化要求*的降温速率，几乎是不可能的。冻干过程的玻璃化温度指最大冻结浓缩液的玻璃化转变温度。因为在冻结过程中随着冰晶的析出，剩余溶液的浓度逐渐增加，当达到一定浓度时，剩余的水分不再结晶，此时的溶液达到最大冻结浓缩状态，对应的温度称为最大冻结浓缩液的玻璃化转变温度

五、冻干的三个关键要素

1、处方

确定处方是最关键的步骤。

溶液的组成关系到冷冻、升华等步骤的实施。

处方包括：

活性成分；赋形剂；工艺用水。

2、重要的热力学性能:(冻干工艺曲线)

过冷的程度；结晶的程度；崩解温度或共晶温度；亚稳状态间隙物

质的相变化；溶液的结晶热；间隙物质的熔化温度。

3、好的冻干机

满足GMP要求；能量随意调节；重演性强。

六、冻干曲线的制定 

冻干曲线是表示冻干过程中产品的温度、压力随时间而变化的曲线。冻干曲线的形状与产品的性能、装量的多少、分装容器的种类、设备条件等许多因素有关。制定冻干曲线，主要确定以下参数：

1、预冻速率

预冻速率的快慢，对产品中晶粒的大小、活菌的存活率和升华速率有直接影响。慢冻晶粒大，产品外观粗糙，不易损伤活菌，但升华速率快。速冻晶粒小，产品外观细腻，升华速率慢。

2、预冻温度

制品温度应低于其共溶点5-10℃。

3、预冻时间

预冻所需时间要根据不同的具体条件而定，总的原则是应使产品各部分*冻牢。在制品温度降到预定的温度后，还需在此温度下保持1-2h，才能进行升华。

4、冷凝器降温时间和温度

冷凝器温度的高低，应根据制品升华的温度而定。升华温度低，相应要求冷凝器的温度也低。升华的最佳速率是在产品升华温度的饱和蒸汽压力的二分之一左右。过低的压力不仅不能加快升华，相反还会向产品的供热性能差，降低升华速率。

5、升华速率和干燥时间

升华速率主要由给搁板的供热能力和冷凝器的捕水能力而定。只要干燥箱内的压力维持在允许的最高压力下，升温速率就可提高。一次干燥时，可粗略的以每小时干燥制品厚度1mm计。

可以根据下列现象来判断：

1)干燥层和冻结层的交界面达到瓶底并消失。 

2)产品温度上升到接近导热油的温度。

3）干燥箱内压力下降到冷凝器的压力，两者接近且压力维持不变。

4）关闭中隔阀，箱内压力上升速率与干箱的泄漏率接近。

上述现象发生后，再延长0.5-1h，一次干燥结束。二次干燥时，产品的温度可提高到允许的最高温度以下，使结合水和吸附于干燥层中的水获得足够的能量，从分子吸附中解析出来。二次干燥的时间为一 次干燥时间的0.35-0.5倍。

要不断去优化冻干工艺曲线：一个好的冻干工艺应是个性化的，具有产品质量稳定、时间短、能耗低的特征。在冻干工艺研究中，应用化学、分子学的观点去观察问题，用机械、电子、计算机的方法去控制问题。